《暗黑破壞神3》的故事發生在《暗黑破壞神2》的幾十年後，遊戲延續了《暗黑破壞神2》的故事情節。暴雪官方對《暗黑破壞神3》的劇情設定是這樣的：
* 最初的世界是安詳的，人類和惡魔之間的和平。然而，和平並沒有持續很久，天堂和地獄之間的戰爭再次爆發。
* 人類被捲入了這場戰爭，他們被迫在自己的信仰上做出選擇，成為天堂或地獄的代表。
* 玩家扮演的角色是惡魔的追隨者，通過一場場的戰鬥和一場場勝利來贏得惡魔的青睞。
* 遊戲的核心仍然在於角色扮演，玩家可以在六種職業中自由選擇自己的角色，並在旅途中通過遊戲特有的“卡牌”系統進行收集和強化。
在遊戲進行的過程中，遊戲世界會發生一系列的事件，玩家需要做出自己的選擇，最終會揭示出遊戲的最終boss的位置。遊戲的結局也取決於玩家的選擇和戰鬥結果。玩家在遊戲中的每一次選擇都會影響到遊戲進程和角色成長，同時也會對整個遊戲世界產生影響。因此，《暗黑破壞神3》的劇情設計十分豐富和複雜，玩家需要根據自己的喜好和遊戲目標進行選擇和決策。